Das Magenkarzinom ist ein maligner epithelialer Tumor der Magenmukosa. Es wird histologisch in verschiedene Typen unterteilt. Im Grading nach Laurén werden unterschieden: ein intestinaler Typ mit einem polypösen, drüsig differenzierten Wachstum und klar begrenzt, ein diffuser Typ mit infiltrativem Wachstum, diffus in die Magenwand ausgebreitet und schlecht begrenzt sowie ein Mischtyp. Der intestinale Typ kommt am häufigsten vor, dicht gefolgt vom diffusen Typ. Histologisch differenziert die WHO zusätzlich zwischen einem papillären, tubulären und muzinösen Adenokarzinom - dem häufigsten Typ - mit dem Untertypen des Siegelringzellkarzinoms, dem adenosquamösen Karzinom, dem squamösen Karzinom (auch Plattenepithelkarzinom genannt), dem kleinzelligen Karzinom und dem undifferenzierten Karzinom.
Magenkarzinome treten über die Welt verteilt unterschiedlich oft auf. Der Krebs macht damit etwa 3,5% aller bösartigen Tumorerkrankungen bei Männern aus - die achthäufigste Krebslokalisation - und 2,5% bei Frauen - die zehnthäufigste Lokalisation. Etwa 34% der Frauen überleben die nächsten fünf Jahre, 32% die nächsten 10. Bei Männern liegen die Werte bei 32% und 28%. Insgesamt sind die Zahlen der neudiagnostizierten Magenkarzinome rückläufig.
Die meisten Patientinnen und Patienten sind bei Erstdiagnose älter als 50 Jahre. Etwa 10% der Patientinnen und Patienten erkranken jedoch bereits zwischen dem 30. und dem 40. Lebensjahr. Ein Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 70. und dem 80. Lebensjahr. Der wichtigste Risikofaktor ist eine Helicobacter pylori Infektion im Magen. Aber auch das Epstein-Barr-Virus soll 5 bis 10% der Magenkarzinome verursachen.
Das Magenkarzinom ist die sechsthäufigste Todesursache aller Krebstodesfälle. Etwa 40% aller Patienten und Patientinnen versterben innerhalb des ersten Jahres nach Diagnose.
Eine der häufigsten Ursachen des Magenkarzinoms ist vermutlich das Bakterium Helicobacter pylori (HP). Ist ein Mensch damit infiziert, verursacht es eine chronisch-aktive Entzündung im Magen der Patienten, eine sogenannte HP-Gastritis. Mehr als 90% der Magenfrühkarzinome weisen eine solche HP-Gastritis auf - HP gilt deshalb als Klasse I-Karzinogen für Magenkarzinome im Corpus und Antrum. Deshalb ist eine adäquate Therapie bei einem Helicobacter pylori-Befall unabdingbar in der Prophylaxe.
Neben HP-assoziierten Magenkarzinomen gilt auch das Epstein-Barr-Virus als mutmaßlicher Risikofaktor. Die Zahlen sind jedoch deutlich geringer. Welche genaue Rolle das Virus dabei spielt, dass Krebs im Magen entsteht, lässt sich jedoch derzeit noch nicht sagen.
Neben der HP-Gastritis ist auch eine Typ A-Gastritis (Autoimmungastritis) für ein erhöhtes Magenkrebsrisiko verantwortlich, ebenso eine intestinale Metaplasie. Besteht bereits im Vorfeld ein adenomatöser Magenpolyp, kann auch dieser für das Magenkarzinom verantwortlich sein, denn in bis zu 20% der Fälle entwickelt sich auf dem Boden eines solchen Polypen ein Magenkarzinom. Daneben kommen weitere Risikofaktoren als mögliche Ursache in Frage:
Als vermeidbare Risikofaktoren, die ursächlich für Magenkrebs sein könnten, gelten ebenso ein hoher Nitratgehalt in der Ernährung und Alkohol- oder Nikotinabusus. Für Tumoren am Übergang zwischen Speiseröhre und Magen (gastroösophagealer Übergang) sind zusätzlich Übergewicht und eine Refluxkrankheit ein Risiko.
Das Karzinom entwickelt sich, wie die meisten Krebsarten des Verdauungstraktes, stufenförmig. Die genaue Entstehung ist abhängig von der Ursache. Ein Erklärungsmodel ist, dass verschiedene Noxen, eine Helicobacter pylori-Infektion oder eine Prädisposition zu einer chronischen bzw. atrophischen Gastritis führen. Bei einer HP-Gastritis steigt beispielsweise der pH-Wert an, die Magenschleimhaut wird zunehmend durch anaerobe Bakterien besiedelt. Diese wiederum können befördern, dass karzinogene N-Nitroseverbindungen entstehen. Auch genetische Merkmale des Helicobacter Bakteriums selber werden als karzinogen diskutiert.
In Folge der chronischen bzw. atrophischen Gastritis verkürzen sich die Telomere und die Telomeraseaktivität erhöht sich. Das normale Epithel verändert sich und eine intestinale Metaplasie entsteht. Durch weitere genetische Veränderungen, beispielsweise in den Tumorsuppressorgenen, entstehen Frühkarzinome, die sich in ein Karzinom des intestinalen Typs weiterentwickeln.
Beim diffusen Typ hingegen kommt es vermutlich direkt zu Telomerverkürzungen und einer erhöhten Telomeraseaktivität. Genetische Veränderungen führen zu einem Frühkarzinom, das sich in ein Karzinom vom diffusen Typ weiterentwickelt. Der genaue Mechanismus ist noch nicht ausreichend erforscht.
All diese Modelle spiegeln jedoch nur derzeitige Erkenntnisse wider, denn die genaue molekulargenetische Entstehung des Magenkarzinoms hängt nicht nur vom Karzinomtypen ab, sondern auch von vielen weiteren Einflüssen, die noch nicht abschließend geklärt sind.
Ein Hauptproblem des Magenkarzinoms ist die Metastasierung (Streuung). Diese Krebsart streut bereits sehr früh in andere Bereiche und Organe und dies sowohl lymphogen als auch hämatogen. Etwa 70% der Patienten haben bei Diagnosestellung bereits Metastasen.
Die lymphogene Metastasierung erfolgt in drei Kompartimenten. Zunächst streut der Krebs in die direkt an der großen und kleinen Kurvatur des Magens liegenden Lymphknoten. Anschließend wird das zweite Kompartiment mit allen Lymphknoten am und um den Truncus coeliacus bis hin zur Leberarterie und dem Milzhilus befallen. Das dritte Kompartiment bilden die paraaortalen und mesenterialen Lymphknoten.
Hämatogen streut der Magenkrebs über die Leber, dann in die Lunge, die Knochen und das Hirn. Auch Ösophagus, Duodenum, Kolon und Pankreas können als Nachbarsturkturen infiltriert werden. Ebenso auch das Peritoneum mit einer Peritonealkarzinose. Eine Besonderheit des Magenkarzinoms ist der Krukenberg-Tumor. Hierbei handelt es sich um eine Abtropfmetastase in den Eierstöcken oder dem Douglas-Raum.
Das Magenkarzinom verursacht meist nur diskrete und unbestimmte Symptome. Viele Patienten führen, so sie diese überhaupt wahrnehmen, auf ihre Ernährung, Stress oder ähnliches zurück.
Häufiger werden allgemeine Symptome beschrieben wie eine Gewichtsabnahme, eine chronische Eisenmangelanämie (Blutarmut verursacht durch Eisenmangel) oder auch eine Abneigung bzw. auch Widerwillen gegen Fleisch.
Auch Brechreiz und Erbrechen, ein Druckgefühl im Oberbauch, ein Leistungsknick, Gewichtsverlust, ein frühes Sättigungsgefühl oder subfebrile Temperaturen (erhöhte Temperaturen) können auftreten. Die Oberbauchbeschwerden äußern sich zusätzlich über Völlegefühl und einen Nüchternschmerz. Eine akute Magenblutung kann ebenfalls entstehen. Sie fällt teilweise erst durch Teerstuhl auf, wenn sie nicht so stark ist, dass die Patienten beginnen, Blut zu erbrechen.
Bei weit fortgeschrittenen Karzinomen wird der Tumor im Oberbauch tastbar. Häufig hat die Krebserkrankung dann bereits gestreut und die Metastasen machen sich symptomatisch bemerkbar, beispielsweise durch eine Lebervergrößerung (Hepatomegalie), eine Aszites oder Virchow-Lymphknoten links supraclavikulär. Auch eine Magenausgangsstenose und eine Tumorkachexie sind begleitend bekannt. Ebenso wie eine Acanthosis nigricans maligna.
Neben der klassischen Anamnese und körperlichen Untersuchung sind für die Diagnostik des Magenkarzinoms vor allem die klinische Chemie (Laboruntersuchungen) und die apparative Diagnostik sowie die Histologie wichtig.
Eine frühe Diagnostik ist hier entscheidend, da fortgeschrittene Magenkarzinome mit einer schlechten Prognose einhergehen. Deshalb gilt bei Magenbeschwerden oder Verdacht auf „Reizmagen-Syndrom“, dass nicht länger als drei Wochen lang eine Therapie mit beispielsweise Protononpumpeninhibitoren - umgangssprachlich häufig als „Magenschutz“ oder „Säureblocker“ bezeichnet - versucht werden sollte. Danach muss endoskopisch-bioptisch abgeklärt werden, was hinter den fortbestehenden Symptomen steckt. Patienten mit einem hohen Risiko für ein Magenkarzinom, wie beispielsweise Patienten mit Ulkus- oder Refluxkrankheiten, sollten jährlich gastroskopiert werden, um frühzeitig zu bemerken, falls sich das Gewebe verändert.
Häufig wird noch eine Laboruntersuchung empfohlen. Für die Primärdiagnostik spielt sie jedoch nur eine untergeordnete Rolle und dient teilweise vorrangig dem Ausschluss anderer Erkrankungen. Dafür werden ein Blutbild, Nieren- und Leberfunktionsparameter sowie der TSH abgenommen. Tumormarker sind lediglich als Verlaufskontrolle und im Rahmen klinischer Studien hilfreich sein. Zu diesen Tumormarkern zählen CA72-4, CA19-9 und CEA.
Apparative Diagnostik
Bei unklaren Symptomen und Alarmsignalen wird frühzeitig eine Ösophagogastroduodenoskopie, kurz ÖGD, durchgeführt.
Zu den Alarmsignalen zählen:
Zunächst wird bei der ÖGD makroskopisch mittels hochauflösender Videoendoskopie nach auffälligen Bereichen gesucht. Besonders die Übergänge sind dabei von Interesse, es sollte aber der gesamte Bereich ab oral bis nach dem Übergang von Magen in den Zwölffingerdarm untersucht werden. Sind auffällige Areale vorhanden, werden diese alle und mehrfach biopsiert. Dabei sollten mindestens acht Biopsien aus allen Arealen entnommen werden, wenn der Verdacht auf ein Magenkarzinom oder andere bösartige Veränderungen besteht. Sind die verdächtigen Bereiche, die Läsionen, besonders groß, werden mindestens zehn Biopsien entnommen. Das wird ergänzt durch vier weitere Biopsien, von denen zwei aus dem Antrum und zwei aus dem Corpus des Magens entnommen werden. Die Proben werden ausnahmslos alle histologisch aufbereitet und untersucht, um tumoröses Gewebe zu finden oder auszuschließen. Aus normaler Schleimhaut wird jedoch nicht standardmäßig gemäß Leitlinien biopsiert.
Ist der Befund unauffällig, kann die ÖGD frühzeitig wiederholt werden und erneut biopsiert werden. Auch auffällige Lymphknoten können mittels Feinnadelaspirationszytologie untersucht werden. Alternativ kann eine Endosonographie bzw. endoskopische Ultraschalluntersuchung (EUS) mit gezielter Biopsie läsionsverdächtiger Stellen angeordnet werden. Die Endosonographie hilft in dem Kontext zusätzlich, herauszufinden, wie tief das Karzinom in die Magenwand vorgedrungen ist und ob benachbarte Lymphknoten betroffen sind. Für das Staging ist sie hilfreich, braucht jedoch ebenfalls eine Histologie, um zwischen gutartigen und bösartigen Wucherungen zu unterscheiden.
Wie weit fortgeschritten die Erkrankung bereits ist, hängt von ihrer Ausbreitung ab. Da davon auch die Therapie abhängt, wird nach der initialen Diagnose eine Ausbreitungsdiagnostik, oder auch Staging genannt, durchgeführt.
In einem ersten Schritt wird eine Sonographie des Abdomens durchgeführt. So sollen Lebermetastasen und andere Fernmetastasen ausgeschlossen werden. Besteht ein Verdacht auf Lymphknotenmetastasen, wird auch der Hals sonographisch dargestellt. Das ist vor allem wichtig, wenn das Karzinom am Übergang zwischen Speiseröhre (Ösophagus) und Magen sitzt. Ist der Befund unklar, kann bei der Sonographie zusätzlich mit Kontrastmittel gearbeitet werden. Befindet sich das Karzinom oder die karzinomverdächtige Struktur am Übergang zwischen Speiseröhre und Magen - ein sogenannte AEG - erfolgt ebenfalls eine Sonographie des Halses. Bei derartigen Karzinomen kann zusätzlich eine Positronenemissionstomographie, kurz PET, gemacht werden, um die spätere Therapie bei resektablen Tumoren besser zu planen.
Die in der Diagnostik bereits angesprochene Endosonographie kommt spätestens im Staging zum Einsatz, wenn beurteilt werden soll, wie tief der Tumor in das Gewebe gewachsen ist und ob lokale Lymphknoten betroffen sein könnten. Sicher ausschließen kann die Endosonographie Lymphknotenmetastasen aber nicht. Deshalb sollte ergänzend eine Computertomographie (CT) des Abdomens und des Beckens gemacht werden - im Idealfall mit intravenös gegebenem Kontrastmittel und einem parallel oral mit Kontrastmittel oder Wasser gefüllten Magen -, sowie eine CT des Thorax. Nur, wenn keine CT durchgeführt werden kann, kann eine Magnetresonanztomographie (MRT) angefordert werden. Dies ist jedoch eine Ausnahme. Lokal fortgeschrittene Magenkarzinome, bei denen wahrscheinlich ein Stadium cT3 oder cT4 (Das „c“ steht hier für „clinical“, sprich ein klinisch vermutetes, aber noch nicht pathologisch bestätigtes Stadium.) vorliegt. Hier kann das exakte Stadium die Therapie beeinflussen.
Das Grading des Tumors erfolgt histologisch nach Laurén oder nach dem WHO-Grading. Hierfür wird bei fortgeschrittener Krebserkrankung zusätzlich eine Laparoskopie mit Zytologie durchgeführt.
Der Differenzierungsgrad wird mit G1=hoch, G2=mittel, G3=gering und G4=fehlende Differenzierung beschrieben. Klassifiziert wird das Magenkarzinom gemäß der TNM-Klassifikation mit den Kategorien T, N und M für die Ausdehnung des Tumors, betroffene Lymphknoten und Fernmetastasen.
Ergänzend dazu wird histologisch oder molekular nach verschiedenen Klassifikationen eingeteilt. Die Laurén Klassifikation unterscheidet drei verschiedene Typen:
Die WHO Klassifikation unterteilt anhand der Histologie in die Typen:
Eine dritte Klassifikation wird, gemäß der molekularen Besonderheiten des Magenkarzinoms vorgenommen. Auf die Therapieentscheidung hat sie derzeit keine Auswirkung. Sie ist die The Cancer Genome Atlas (TCGA) Klassifikation und teilt anhand von Genom, Transkriptom, Epigenom und Proteom ein:
Die Stadieneinteilung erfolgt anhand der UICC-Kriterien (Union of International Cancer Control) mit den Stadien 0 (carcinoma in situ), Ia, Ib, II, IIIA, IIIB und IV.
Zusätzlich wird beim Magenkarzinom noch die R-Klassifikation berücksichtigt, da sie für die Prognose und weitere Therapie von entscheidend ist. Sie gibt an, wie viel Resttumor im Schnittbereich nach einer Operation noch im Körper verblieben ist. R0 bedeutet, dass der Tumor vollständig entfernt werden konnte (kein Residualtumor). R1 steht für einen mikroskopischen Resttumor und R2 für einen makroskopischen Resttumor.
Therapiert werden alle Magenkarzinome gemäß ihrem Stadium und Subtyps. In allen Fällen gilt: Der Tumor sollte möglichst vollständig entfernt werden, um eine adäquate Prognose zu erreichen.
Endoskopische Resektion
Ist ein Tumor intraepithelial - eine sogenannte Dysplasie - kann er häufig endoskopisch entfernt werden. Gleiches gilt für Magenfrühkarzinome. Beide sollten maximal 2 cm im Durchmesser sein, nicht ulzeriert, lediglich ein Mukosakarzinom und vom intestinalen Typ oder gut bis mäßig histologisch differenziert. Die Technik der Wahl ist heute die endoskopische Submukosadissektion, kurz ESD. Die Resektion verfolgt einen kurativen Ansatz. Liegt jedoch mindestens ein erweitertes Kriterium vor, muss nachreseziert werden. Die erweiterten Kriterien sind:
Gelingt eine R0-Resektion - der Resektionsrand ist also tumorfrei - sollte der Patient endoskopisch engmaschig überwacht werden. Kann in der ESD nur eine R1-Resektion erreicht werden, sollte nachreseziert werden.
Chirurgische Therapie
Liegt kein Magenfrühkarzinom vor, weil die Erkrankung bereits weiter fortgeschritten ist, wird invasiver interveniert. Dafür werden bei den meisten Stadien zunächst der Tumor bzw. der komplette Magen (Gastrektomie) und die regionären Lymphknoten vollständig entfernt. Der erste Schritt der Therapie ist also eine Operation.
Da es besonders wichtig ist, dass die Resektionsränder tumorfrei sind, gilt ein Sicherheitsabstand zwischen Tumor und Schnittrand von 5 cm bis 8 cm - abhängig vom Tumortyp nach Laurén. Meist geschieht dies in subtotal-distaler Magenresektion oder einer Gastrektomie mit anschließender Rekonstruktion. Als Rekonstruktionsmethode wird - mit einigen Ausnahmen - eine Roux-Y-Rekonstruktion mit einem Jejunuminterponat gewählt. Kann der Tumor nicht vollständig entfernt werden und es wird eine R1-Resektion histologisch bestätigt, kann zunächst versucht werden, nachzuresezieren. Ist das nicht möglich, schließt sich der Operation eine Radiochemotherapie an. In diesen Fällen sollte der Fall im Tumorboard oder einer anderen interdisziplinären Tumorkonferenz besprochen werden.
Zusammen mit der chirurgischen Resektion werden sowohl das Kompartiment I als auch das Kompartiment II der regionären Lymphknoten entfernt. Diese sogenannte D2-Lymphadenektomie ist vor allem bei kurativer Therapie notwendig, da sich hier am häufigsten Metastasen finden. Verbleiben Milz und Bauchspeicheldrüse dabei vollständig im Körper des Patienten, raten die Leitlinien an, mindestens 25 regionäre Lymphknoten zu entfernen. Das Minimum der zu entfernenden regionären Lymphknoten ist 16, um die Krebserkrankung vollständig histopathologisch klassifizieren zu können und mögliche Lymphknotenmetastasen zu finden.
Eine Ausnahme dieser Therapie stellen palliative Stadien der Erkrankung da. Sind die Patienten in diesen Stadien asymptomatisch und haben keine Magenblutungen, wird der Primärtumor nicht chirurgisch entfernt. In diesen Fällen, sowie bei funktioneller Inoperabilität oder Irresektabilität, kann bzw. wird eine definitive Radiochemotherapie durchgeführt.
Multimodale Therapie
Spätestens ab Stadium T3 bzw. cT3 (klinisch diagnostiziertes Stadium T3 - hier steht die histologische Bestätigung noch aus) wird beim lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom eine perioperative Chemotherapie durchgeführt. Dafür bekommen die Patienten bereits vor der Operation eine Chemotherapie, die nach der Operation fortgesetzt wird. So können das Staging des Karzinoms (Downstaging) und die Rezidivrate reduziert werden. Eingesetzt werden Kombinationen, die auf Platin und 5-FU basieren. In der Regel wird das FLOT-Schema verwendet.
Auch beim nicht-fernmetastasierten Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs kann eine perioperative Chemotherapie eingesetzt werden. Sie eignet sich hier besonders beim Stadium cT4 oder einem resektablen cT4 Tumor. Alternativ wird eine neoadjuvante Radiochemotherapie durchgeführt. Wird eine präoperative oder eine neoadjuvante Therapie eingesetzt, erfolgt anschließend ein Restaging. Das geschieht in der Regel mittels CT oder ÖGD.
Auch präoperative, perioperative und neoadjuvante Therapien werden zumeist durch eine chirurgische Intervention ergänzt, bei der der Tumor möglichst vollständig entfernt werden soll. Ob nach der Operation eine weitere Chemotherapie erfolgen sollte, wird interdisziplinär entschieden. Dabei kommt es unter anderem auf das Stadium der Erkrankung, den Allgemeinzustand und den OP-Erfolg an. Weitere Therapieoperationen können im Rahmen von klinischen Studien entstehen. Dazu zählen beispielsweise Antikörperstudien. Sie werden an spezialisierten Zentren durchgeführt.
Einen Teil der Nachsorge stellt die Ernährung dar. Der Ernährungsstatus aller Patienten sollte bereits vor Therapiebeginn erhoben werden und auch danach bei jeder Intervention, stationären Aufnahme oder Behandlung, denn gerade nach einer Gastrektomie, einer Teilentfernung oder anderen großen Eingriffen oder Therapien ist die Ernährung beeinträchtigt. Deshalb wird allen Patienten eine Ernährungstherapie angeboten. Das trifft besonders auf die Patienten zu, die sonst eine geplante Therapie wahrscheinlich nicht durchstehen könnten.
Im Falle einer Gastrektomie ist nicht nur die allgemeine Nahrungsaufnahme betroffen. Vitamin B12 kann gar nicht mehr aufgenommen werden. Deshalb muss es nach einer Magenentfernung lebenslang parenteral mittels Injektion substituiert werden. Treten daneben Fettstühle auf, müssen auch Pankreasenzyme gegeben werden. Sie können im Gegensatz zu Vitamin B12 aber oral gegeben werden.
Neben der Ernährungskontrolle und -therapie stehen strukturierte Nachsorgetermine im Vordergrund. Kontrolltermine mit klinischer Kontrolle, endoskopischer Kontrolle und Bildgebung sollten mindestens nach 6, 12, 18 und 24 Monaten erfolgen. Nach zwei Jahren wird auf jährliche Kontrollen umgestellt, die bis zum fünften Jahr fortgesetzt werden.
Die Prognose ist, wie bei den meisten Krebserkrankungen, abhängig vom Stadium. Über alle Stadien gemittelt liegt die 5-Jahres-Überlebensrate für Männer bei 30 bis 32% und für Frauen bei 33 bis 34%. Je früher das Magenkarzinom erkannt wird, um so besser ist jedoch die Prognose. Das bestärkt auch nochmal, dass Symptome spätestens bei dreiwöchigem Bestehen abgeklärt werden müssen.
Wurden Patienten kurativ operiert, liegt die 5-Jahresüberlebensrate nach Stadium in den früheren Stadien etwa bei:
Ist der Krebs bereits fortgeschritten, hängt der Erfolg einer Therapie viel davon ab, wie gut und vor allem wie vollständig der Tumor in der ersten Operation entfernt werden konnte. Gelingt es, den Tumor und auch alle betroffenen Lymphknoten vollständig zu entfernen (R0-Resektion), liegen die 5-Jahres-Überlebensraten in den höheren Stadien bei etwa 45%. Kann der vollständige Tumor jedoch nicht entfernt werden und es gelingt nur eine R1- oder R2-Resektion, versterben fast alle Patienten innerhalb der kommenden fünf Jahre.
Eine gesunde Ernährung kann teilweise verhindern, dass Magenkrebs entsteht. Eine wichtige Prophylaxe stellt die Eradikation von Helicobacter pylori bei einer HP-Gastritis und die regelmäßigen Kontrollgastrostkopien bei Risikopatienten dar. Mehr als 90% der Magenfrühkarzinome werden bei Patienten mit einer HP-Gastritis entdeckt. Auch ein Rauchstopp oder -verzicht könnte sich positiv auf die Entstehung von Magenkrebs auswirken.