Der Zusammenhang von gastrointestinaler Motilität, guter Laune und Wohlbefinden.

Die Darm-Hirn-Achse spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase. Viele intrinsische und extrinsische Faktoren beeinflussen die Signalübertragung entlang dieser Achse und modulieren die Funktion sowohl des enterischen als auch des zentralen Nervensystems. In jüngerer Zeit hat das Mikrobiom als wichtiger Faktor zur Modulation der Darm-Hirn-Signalübertragung an Bedeutung gewonnen, und das Konzept einer Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse wurde etabliert.

In diesem Review beleuchten wir die Rolle dieser Achse bei der Modulation der Funktionen des enterischen und zentralen Nervensystems und deren Auswirkungen auf Erkrankungen wie das Reizdarmsyndrom und Störungen der Stimmung und des Affekts. Wir untersuchen die sich überlappenden biologischen Konstrukte, die diesen Störungen zugrunde liegen, mit besonderem Fokus auf den Neurotransmitter Serotonin, der sowohl im Magen-Darm-Trakt als auch im Gehirn eine Schlüsselrolle spielt.

Das Verständnis, dass Gehirn und Darm in einer kontinuierlichen, bidirektionalen Kommunikation miteinander stehen, wurde bereits im antiken Griechenland erkannt, wo Philosophen wie Hippokrates, Platon und Aristoteles postulierten, dass das Gehirn und der Rest des Körpers intrinsisch miteinander verbunden sind. Diese Vorstellung führte zu dem Verständnis, dass bei der Untersuchung von Krankheitsprozessen der gesamte Mensch betrachtet werden muss und nicht ein isoliertes Organsystem. Erst in den 1840er Jahren zeigte William Beaumont experimentell, dass der emotionale Zustand die Verdauungsrate beeinflusste und somit das Gehirn den Darm beeinflusst und eine Gehirn-Darm-Achse existiert. Obwohl dieses Konzept später von den großen Biologen der modernen Wissenschaft anerkannt wurde, darunter Darwin, Pawlow, James, Bernard und Cannon, dauerte es bis zum frühen bis mittleren 20. Jahrhundert, bis die ersten wissenschaftlich dokumentierten Beobachtungen gemacht wurden, die Veränderungen in der Physiologie des Darms mit Veränderungen in der Emotion in Verbindung brachten. Diese Studien waren jedoch begrenzt, da sie einfache Techniken verwendeten und die wechselseitigen Effekte von Veränderungen in der Darmphysiologie auf die geistige Funktion nicht untersucht wurden. Neuere Daten bestätigen die Verbindungen zwischen Gehirn- und Darmgesundheit und deuten auf verschiedene mechanistische Grundlagen hin. Veränderungen in der gastrointestinalen (GI) Funktion und GI-Symptomen wurden berichtet, die eine zunehmende Zahl von Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS) begleiten, und wie im Fall der Parkinson-Krankheit könnte eine GI-Dysfunktion sogar auftreten, bevor zentrale neurologische Symptome offensichtlich werden. Ähnlich sind GI-Symptome ein wichtiger Bestandteil von Störungen der Gehirn-Darm-Interaktionen wie dem Reizdarmsyndrom (IBS), das häufig mit psychischen Symptomen und psychiatrischen Diagnosen verbunden ist. Mit dem Aufkommen der Gehirn-Bildgebung können diese wechselseitigen Interaktionen nun erstmals visualisiert werden, was zeigt, dass Darmstimuli Schlüsselhirnregionen aktivieren können, die an der Emotionsregulation beteiligt sind.

Die meisten Aspekte der GI-Physiologie unterliegen der neuronalen Kontrolle, die über ein riesiges Netzwerk von intrinsischen enterischen Neuronen und Gliazellen ausgeübt wird, die sich im gesamten enterischen Nervensystem (ENS), der GI-Glattmuskulatur und der Lamina propria der Mukosa sowie über extrinsische Innervation von primären afferenten und autonomen Fasern erstrecken, die den Darm mit dem Rückenmark und dem Gehirn verbinden. Obwohl das ENS die GI-Persitaltik weitgehend unabhängig von ZNS-Eingaben regulieren kann, wird die GI-Motilität auch von Faktoren beeinflusst, die dem ENS extrinsisch sind, einschließlich des Gehirns und anderer Teile des autonomen Nervensystems (ANS), des darmassoziierten Immunsystems und des Darmmikrobioms. Der Einfluss auf den Darm ist nicht unidirektional, da der Darm auch Informationen an diese verschiedenen Systeme sendet, über komplexe Wege, die als bidirektionale Kanäle für die Homöostase fungieren, und Veränderungen in dieser Kommunikation werden mit Krankheiten in Verbindung gebracht. Eine ausreichende Darmfunktion ist daher entscheidend für das langfristige Überleben und auch für die Gehirn-Darm-Homöostase. Wie genau die Kommunikation zwischen Gehirn und Darm in Gesundheit und Krankheit beim Menschen abläuft, bleibt jedoch ein aktives Forschungsgebiet.

Jüngste Daten haben das Darmmikrobiom (die Billionen von Mikroorganismen, die im Darm leben) als integralen Bestandteil der Gehirn-Darm-Kommunikation identifiziert, und eine Mikrobiom-Gehirn-Darm-Achse wurde vorgeschlagen. Obwohl mechanistische Studien darüber, wie diese umfangreiche Gemeinschaft von Mikroorganismen die Entwicklung des menschlichen ENS und ZNS, die GI-Motilität, die Stimmung, die Kognition und das Lernen beeinflusst, noch in den Kinderschuhen steckt, bietet sich diese als potenziell wichtiger Bereich für zukünftige therapeutische Interventionen an. Darmmikroben kommunizieren mit dem ZNS über neuronale, endokrine und immunologische Signalwege. Umgekehrt kann das ZNS das Darmmikrobiom direkt über stressbedingte Mediatoren induzierte Virulenzgenexpression und indirekt über die ANS-vermittelte Kontrolle der Darmfunktion (z. B. Motilität, Immunmodulation und Sekretion) beeinflussen. Darüber hinaus kann das ENS die mikrobielle Zusammensetzung direkt über Veränderungen in der Sekretion, Motilität, Permeabilität und immunologischen Abwehr modulieren. Diese parallelen und interagierenden Wege treten somit als komplexe Kommunikationsmatrix auf, die auch als das Darm-Connectom bezeichnet wurde.

Zusätzlich zu den Beiträgen des Mikrobioms haben Studien an Tiermodellen Hinweise darauf geliefert, dass einige GI-Dysfunktionen bei neurologischen Erkrankungen auch durch genetische Defekte und/oder Umwelteinflüsse verursacht werden können, die sowohl die Entwicklung und/oder Funktion von Darm und Gehirn gleichzeitig beeinflussen. Unterstützt wird diese Vorstellung durch die Demonstration, dass das ENS, oft als „zweites Gehirn“ bezeichnet, viele Gemeinsamkeiten mit dem ZNS teilt. Ihre gemeinsame Struktur, Entwicklungsmuster und Neurochemie bilden die Grundlage für die Forschung, wie pathogene Mechanismen, die zu ZNS-Erkrankungen führen, auch zu ENS-Dysfunktionen führen können und umgekehrt. Ein Beispiel ist der Neurotransmitter Serotonin (5-HT), der sowohl im ZNS als auch im Darm wirkt und neuroendokrine, endokrine und/oder parakrine Funktionen ausüben kann, um die Entwicklung und die langfristige Funktion sowohl des ENS als auch des ZNS zu beeinflussen.

Angesichts der entscheidenden Rolle des ENS, des ZNS und des Mikrobioms bei der Entwicklung und Funktion von Gehirn und Darm dürfte ein besseres Verständnis der Beziehungen zwischen diesen Systemen die Entwicklung neuartiger therapeutischer Ziele für einige der häufigsten, aber schlecht verstandenen medizinischen Erkrankungen ermöglichen. Der derzeitige Stand der Forschung ist zwar beeindruckend, lässt jedoch viele wichtige, unbeantwortete Fragen offen, die beantwortet werden müssen, um die Entwicklung neuer, effektiver therapeutischer Ansätze zu fördern. In dieser Übersichtsarbeit behandeln wir die aktuellen Erkenntnisse darüber, wie Gehirn, Darm und das Darmmikrobiom miteinander interagieren und die aufkommenden Daten, die ihren Beitrag zu menschlichen Erkrankungen unterstützen.

Die Mikrobiom-Gehirn-Darm-Achse

Getrieben durch die Entwicklung von Next-Generation-Sequenzierungstechnologien in Verbindung mit großen Kohortenstudien hat das letzte Jahrzehnt einen dramatischen Anstieg unseres Verständnisses des Mikrobioms in vielen Aspekten der Gesundheit und Krankheit erlebt. Beim Menschen befindet sich die größte Anzahl an Mikroben im distalen Darm, der etwa 3 x 10¹³ Mikroben aus mehr als 60 Gattungen beherbergt. Obwohl Bakterien die häufigsten und am besten untersuchten Mikroorganismen im Darm sind, werden auch Archaeen, Hefen, einzellige Eukaryoten, Wurmlarven und Viren zunehmend berücksichtigt, obwohl die Rolle dieser anderen Mikroorganismen in den Mikrobiom-Gehirn-Darm-Interaktionen derzeit unbekannt ist. Es gibt große interindividuelle Unterschiede in der mikrobiellen Zusammensetzung, und wir beginnen erst, die Faktoren zu verstehen, die diese in Gesundheit und Krankheit beeinflussen. Darüber hinaus gibt es eine wachsende Anerkennung aus Querschnittsstudien des Menschen, dass Veränderungen in der Vielfalt und den relativen Häufigkeiten des Mikrobioms und der mikrobielle Metaboliten mit einer Vielzahl neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen in Verbindung stehen, darunter Parkinson, Alzheimer, Autismus-Spektrum-Störungen und Depression. Die Ergebnisse dieser Studien waren jedoch inkonsistent, ohne dass ein kausaler Zusammenhang für das Darmmikrobiom nachgewiesen werden konnte.

Extraktion von Nährstoffen ausgerichtet ist, um das schnelle Wachstum von Gehirn und Körper des Wirts zu unterstützen. Ein wesentlicher Unterschied in der Mikrobiota könnte davon abhängen, ob ein Säugling gestillt oder mit Formelmilch ernährt wird. Studien zeigen, dass sowohl die Diversität als auch der Reichtum des Mikrobioms bei gestillten Säuglingen niedriger sind als bei mit Formelmilch ernährten Säuglingen, wobei höhere Werte von Proteobakterien und Bifidobakterien und niedrigere Werte von Bacteroidetes und Firmicutes bei gestillten Säuglingen im Vergleich zu solchen, die mit Formelmilch ernährt werden, gefunden wurden. Diese Unterschiede scheinen jedoch nicht mit Verhaltensmerkmalen des Säuglings wie Koliken in Verbindung zu stehen. Die letzte größere Veränderung tritt beim Abstillen auf, wenn das Kind von Muttermilch oder Formelmilch auf feste Nahrung umsteigt, ein Muster, das über Spezies hinweg, einschließlich Menschen und Nagetieren, beobachtet wird. Obwohl es auch nach dem Jugendalter kontinuierliche Veränderungen gibt, sind diese langsamer und zielen auf ein erwachsenes Mikrobiom ab. Bei Erwachsenen hat die Ernährung den größten Einfluss auf die Mikrobiomzusammensetzung über die Lebensspanne, obwohl auch die Verwendung von Antibiotika ein wichtiger Faktor ist, der das Mikrobiom während des Lebens stören kann.

Mikrobiom und Entwicklung des ZNS

Grundlegende zentrale neuronale Prozesse wie Entwicklung, Myelinisierung, Neurogenese und Aktivierung von Mikrogliacellen hängen von der Zusammensetzung des Mikrobioms ab. Die stärksten Hinweise auf eine Rolle des Mikrobioms in der Neuroentwicklung stammen aus Forschungen mit keimfreien (GF) Mäusen. Studien, in denen GF-Nagetieren zu unterschiedlichen Zeiten eine „normale“ Mikrobiota zugeführt wurde (d.h. von spezifisch pathogenfreien Tieren), haben gezeigt, dass eine Besiedlung nach dem Abstillen effektiver ist, um Defizite in der Gehirn- oder Immunfunktion sowie im Verhalten wiederherzustellen als eine Besiedlung später im Leben. Andere Funktionen bei GF-Tieren, wie die der serotonergen Neurotransmission im ZNS, können jedoch nicht wiederhergestellt werden, was darauf hindeutet, dass das Fenster für mikrobiellen Einfluss auf diese Funktionen bereits geschlossen ist.

Obwohl diese Studien an GF-Mäusen wichtige Hinweise auf die Rolle des Mikrobioms in den Gehirnprozessen im Zusammenhang mit Stresshormon-Signalisierung, neuronaler Funktion und Neuroprotektion liefern, gibt es erhebliche Einschränkungen für die menschliche Übertragbarkeit dieser Ergebnisse, unter anderem aufgrund von Defekten in der Entwicklung des Immunsystems, der ENS-Bildung und der ZNS-Reifung bei GF-Tieren. Die mechanistischen Grundlagen dieser Beziehungen sind ebenfalls wenig verstanden.

Die wenigen humanen Studien, die die Beziehung zwischen Mikrobiota und ZNS-Entwicklung untersucht haben, sind begrenzt und meist querschnittlich. Studien, die eine längere Nachverfolgung bis zum zweiten Lebensjahr durchgeführt haben, zeigen jedoch weiterhin Zusammenhänge. Es wurde berichtet, dass Antibiotikabehandlungen im Säuglingsalter negative Auswirkungen auf die kognitive Entwicklung haben. Eine andere Studie stellte einen Zusammenhang zwischen kognitiver Funktion im Alter von 2 Jahren und der Mikrobiota-Zusammensetzung ein Jahr zuvor her. Eine neuere Studie zeigte, dass die Alpha-Diversität des Mikrobioms ebenfalls mit den kognitiven Ergebnissen im Alter von 2 Jahren in Zusammenhang stand und weiter mit der funktionellen Konnektivität zwischen dem Supplementärmotorischen Areal und dem inferioren parietalen Lappen im Säuglingsalter assoziiert war. Diese Konnektivität war wiederum mit den kognitiven Ergebnissen im Alter von 2 Jahren verknüpft.

Entwicklung des ENS

In der frühen postnatalen Phase geht der enterische Neuro- und Gliogenese eine funktionelle Reifung der intestinalen Nervenschaltungen einher. Diese Entwicklung setzt sich in präklinischen Modellen auch über die postnatale Phase hinaus fort; enterische Gliogenese wird auf niedrigen Niveaus über das ganze Leben hinweg aufrechterhalten, der turnover enterischer Neuronen kann sogar schneller sein als der von Gliazellen, und Veränderungen in den synaptischen Kontakten innerhalb des enterischen Schaltkreises sind auch bei Mäusen bis in die Adoleszenz zu beobachten.

Bisher wurde die ENS-Entwicklung hauptsächlich aus ihrer molekularen und genetischen Herkunft untersucht. Ein wachsendes Verständnis für die Bedeutung der postnatalen ENS-Entwicklung hat jedoch zur Entstehung von Literatur geführt, die sich auf Faktoren konzentriert, die im postnatalen Mikromilieu des Darms enthalten sind, einschließlich der Anwesenheit einer komplexen Darmmikrobiota und des Immunsystems. Auswirkungen des Mikrobioms auf die ENS-Entwicklung und -Funktion wurden in Studien an GF-Mäusen gezeigt. Diese Mäuse zeigen eine reduzierte Anzahl und Subtypenverteilung von enterischen Neuronen, die mit Defiziten in der Darmmotilität verbunden sind, sowie eine verringerte Erregbarkeit der intrinsischen primären afferenten Neuronen, einem Schlüsselfaktor der Darm-Gehirn-Nervenschaltkreise. Die Konventionalisierung von adulten GF-Mäusen verringert das Defizit bei der Darmtransitzeit, stellt die neuronale Erregbarkeit wieder her, verändert den chemischen Code der enterischen Neuronen und normalisiert die Dichte der enterischen Gliazellen und die Darmphysiologie, was eine wichtige Rolle des Mikrobioms in der Plastizität des ENS demonstriert. Ähnliche Effekte wurden auch nach bakterieller Exposition durch Probiotika oder spezifische Bakterienstämme beobachtet.

Außerdem haben Studien Einblicke gegeben, welche mikrobiellen Mechanismen die Aktivität der enterischen Nerven beeinflussen könnten. Diese umfassen G-Protein-gekoppelte Rezeptorvermittelte Signalwege, Serotonin, kurzkettige Fettsäuren, mikrobielle-epitheliale Wechselwirkungen und den Transkriptionsfaktor Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (Ahr). Ahr ist ein bekannter Biosensor für die Homöostase der intestinalen Epithel- und Immunzellen im Darm.

Mechanismen der Mikrobiota zur Kommunikation zwischen Darm und Gehirn

Vagusnerv: Als eine der wichtigsten bidirektionalen Verbindungen zwischen Gehirn und Darm ist der afferente Zweig des Vagusnervs Ziel zahlreicher Studien, die dessen Auswirkungen auf die Kommunikation zwischen Gehirn und Darm in Gesundheit und Krankheit untersuchen. Obwohl der sensorische Vagusnerv und das enterische Nervensystem (ENS) intrinsisch miteinander verbunden sind, sind die Mechanismen, die diese Interaktion untermauern, sowie die Rolle der vagalen Signalübertragung vom ENS zum Gehirn noch nicht vollständig verstanden.

Der afferente Zweig des Vagusnervs ist die Hauptverbindung, die den Magen-Darm-Trakt mit dem Nucleus tractus solitarii und höheren Emotion-regulierenden Netzwerken im Gehirn der Säugetiere verbindet. Obwohl es nicht scheint, dass er direkt mit der Mikrobiota interagiert, deuten Hinweise darauf hin, dass der Vagusnerv mikrobielle Signale in Form von bakteriellen Metaboliten wahrnehmen kann oder durch eine mikrobielle Modulation von enteroendokrinen und enterochromaffinen (ECCs) Zellen im Darmepithel beeinflusst wird. Ein Beispiel ist, dass Darmbakterien kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) wie Butyrat, Propionat, Acetat und Valerat produzieren, die physiologische Funktionen des Darms regulieren, einschließlich solcher, die mit Motilität, Sekretion und Entzündung zu tun haben, durch ihre spezifischen freien Fettsäure-Rezeptoren. Weitere Rezeptoren auf den Vagusnervenfasern, wie Serotonin-Rezeptoren (5-HT3, 5-HT4) und andere Rezeptoren für Darmpeptide, könnten ebenfalls diese Signalwege erleichtern. Vagotomie-Studien bei Mäusen verdeutlichen ebenfalls mögliche Rollen des Vagusnervs in der Kommunikation zwischen ZNS und Mikrobiota, was möglicherweise Auswirkungen auf menschliche Stimmungs- und neurobehaviorale Störungen hat.

Ein bidirektionales Kommunikationssystem zwischen Ernährung, Mikrobiom, ECCs und dem Vagusnerv wurde kürzlich beschrieben. ECCs enthalten mehr als 90 % des körpereigenen Serotonins (5-HT), und die Synthese sowie die Freisetzung von 5-HT in ECCs wird durch SCFAs und 2BAs, die von sporenbildenden Clostridiales produziert werden, moduliert. Diese Mikroben verstärken ihre stimulierenden Wirkungen auf ECCs bei erhöhter Verfügbarkeit von diätetischem Tryptophan. ECCs kommunizieren auch mit afferenten Nervenfasern durch synaptische Verbindungen der neuropod-ähnlichen Erweiterungen der ECCs. Andererseits kann das autonome Nervensystem (ANS) ECCs aktivieren, um 5-HT in das Darmlumen freizusetzen, wo es sowohl von Mechanismen des Serotonin-Transporters aufgenommen als auch die mikrobielle Funktion des Darms beeinflussen kann.

Immune Mechanismen für Mikrobiota zur Kommunikation zwischen Darm und Gehirn

Im Darm ist ein intaktes Immunsystem entscheidend für die Aufrechterhaltung des empfindlichen Gleichgewichts zwischen der homöostatischen Toleranz gegenüber kommensalen Organismen und gleichzeitigem Schutz des Körpers vor pathogenen Mikroben. Darüber hinaus spielt das Immunsystem eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung der Kommunikation zwischen der Mikrobiota, dem ENS und dem Gehirn. Toll-like-Rezeptoren (TLRs) und Peptidoglycane (PGNs) vermitteln die Immunantwort auf Mikroben, indem sie als Sensoren für mikrobielle Komponenten fungieren. Ein intakter Darmbarriereschutz verhindert die unangemessene Aktivierung von Immunzellen und die Entwicklung einer systemischen Immunaktivierung.

Bakterien können Immunagonisten wie Lipopolysaccharid und PGN in den Kreislauf freisetzen, wo sie Zugang zum Gehirn erhalten können. TLRs wurden im Gehirn von Mauskrankheitsmodellen, insbesondere in Mikrogliazellen, gefunden, wo sie in der Entwicklung von Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, viszeralem Schmerz und Depression untersucht wurden. GF- und antibiotisch behandelte Mäuse zeigen ebenfalls eine Reduktion der Expression mehrerer Rezeptoren, die PGN im Striatum detektieren, was darauf hinweist, dass die Genexpression im Gehirn empfindlich gegenüber Manipulationen der Mikrobiota ist. Weitere Studien sind jedoch erforderlich, um die funktionalen Konsequenzen dieser Immun-Signalübertragung über den Lebenszyklus in Gesundheit und Krankheit zu entschlüsseln.

Diätetische Veränderungen im Mikrobiom des Darms können zu einer geschwächten Schleimschicht führen, die den Zugang von luminalen Mikroben zu den Erweiterungen von dendritischen Zellen ermöglicht, was zur Aktivierung dieser Zellen durch sowohl pathogene als auch kommensale Mikroben führt. Diese lokale Immunaktivierung kann die Permeabilität der epithelialen Tight Junctions erhöhen und so die intestinale Barriere weiter beeinträchtigen. Die diätetisch induzierte Freisetzung von Immunmediatoren in den systemischen Kreislauf wird als metabolische Endotoxämie bezeichnet, die eine Immunaktivierung in verschiedenen Organen, einschließlich des Gehirns, zur Folge haben kann. Diese niedriggradige Immunaktivierung wurde mit der Pathophysiologie einiger Formen von Depression und neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson in Verbindung gebracht.

Immune Signalübertragung und das ENS

TLRs und andere Komponenten des angeborenen Immunsystems (z. B. Makrophagen) könnten als Sensoren für die Präsenz von Darmmikroben fungieren und Signale an das ENS senden, die Veränderungen in der Entwicklung und Funktion des Darmnervensystems zur Folge haben. Enterische Neuronen und Gliazellen besitzen die notwendige Ausstattung, um die Mikrobiota im Darm zu erkennen; sie exprimieren sowohl TLR2 als auch TLR4. Darüber hinaus verändert eine antibiotische Reduktion der Mikrobiota die TLR-Expression bei Mäusen und führt auch zu entsprechenden Veränderungen in der Darmmotilität und der Empfindlichkeit gegenüber Acetylcholin. Diese Effekte könnten zumindest teilweise durch TLR4 und/oder TLR2 vermittelt werden. Mäuse, die in TLR4-defizient sind, haben weniger nitrergische Neuronen und reduzierte Motilität – ein ähnliches Phänomen wie bei GF- und antibiotisch behandelten Mäusen. Mäuse, bei denen das TLR2-Signal fehlt, zeigen Abnormalitäten in der neurochemischen Codierung des ENS, die mit einer Dysmotilität des Darms und reduzierter Chloridproduktion in Darmexplants verbunden ist.

Mikrobiota-Neuron-Makrophagen-Interaktionen

Makrophagen sind im gesamten Darm vorhanden und spielen eine wesentliche Rolle in der Reparaturreaktion auf intestinale Verletzungen. In GF-Mäusen oder in Mäusen, bei denen die Mikrobiota durch Antibiotika entfernt wurde, sind die Anzahl der monocytenabgeleiteten und gewebesessenten Makrophagen reduziert, was auf eine Rolle der Mikrobiota bei der Rekrutierung und Differenzierung von Makrophagen im Darm hinweist. Muscularis-Makrophagen (MMs) gehen eine bidirektionale Beziehung mit enterischen Neuronen ein, die scheinbar durch die Mikrobiota reguliert wird. MM-Aktivierung durch den Zytokin, das knochenmorphogenetische Protein 2, führt zu Veränderungen in der Darmmotilität und der Produktion von Makrophagenkolonie-stimulierendem Faktor 1.

Störungen der Gehirn-Darm-Interaktionen: Reizdarmsyndrom (IBS)

Das Reizdarmsyndrom (IBS) ist die häufigste Störung der Gehirn-Darm-Interaktion und betrifft weltweit bis zu 4,8% der Bevölkerung. Basierend auf den aktuellen Symptomkriterien wird IBS definiert durch chronisch wiederkehrende Bauchschmerzen, die mit veränderten Stuhlgewohnheiten in Abwesenheit einer nachweisbaren organischen Erkrankung einhergehen. Diese auf den Darm beschränkte Definition übersieht die Erkenntnis, dass bis zu 50% der Personen, die die diagnostischen Kriterien für eine Angststörung erfüllen, auch IBS haben, und dass Personen mit IBS ein mehr als dreifach erhöhtes Risiko haben, die diagnostischen Kriterien für eine Angststörung zu erfüllen. Obwohl bei der Mehrheit der IBS-Patienten zentrales Nervensystem (ZNS)-bedingte Auslöser in der frühen Kindheit und im Erwachsenenalter (z.B. psychologische Traumata, Stress, Missbrauch und mütterliche Vernachlässigung) identifiziert wurden, entwickeln etwa die Hälfte der Patienten mit IBS die Störung nach einem intestinalen Auslöser. Die bidirektionale Natur der Gehirn-Darm-Beteiligung bei IBS wurde in einer einjährigen bevölkerungsbasierten prospektiven Studie gezeigt, die Personen mit Angst und/oder Depression und IBS sowie Kontrollpersonen ohne diese Erkrankungen evaluierte. Am Ende der Studie wurde festgestellt, dass Personen mit höheren Ausgangswerten von Angst und Depression signifikant eher IBS entwickelten und umgekehrt, dass Personen mit bereits bestehendem IBS signifikant höhere Werte von Angst oder Depression berichteten. Interessanterweise trat in zwei Dritteln der komorbiden Fälle die IBS-Diagnose vor der Stimmungserkrankung auf, was darauf hindeutet, dass bei einigen Patienten eine primäre Darmdysfunktion als Auslöser für Stimmungserkrankungen dienen könnte.

Veränderungen in der durch fMRT nachgewiesenen Gehirnaktivität sind mit Bauchschmerzen verbunden. Es wurden Verbindungen zwischen Gehirnnetzwerken, die Angst und autonome Nervensystem (ANS)-Ausgaben vermitteln (wie die Amygdala), und Mechanismen gezeigt, die die Kolonempfindlichkeit und Darmmotilität modulieren. Sowohl eine erhöhte als auch eine verringerte Aktivierung endogener Schmerzauslösungs- und Hemmungswege wurden in ZNS-Bereichen beobachtet, die mit der Verarbeitung viszeraler Afferenzen und emotionaler Erregung verbunden sind. Interessanterweise teilen diese Wege eine signifikante Ähnlichkeit mit einem Stresskreis in Nagetieren, der die Beteiligung von Corticotropin freisetzendem Faktor in der zentralen und peripheren Regulation der Gehirn-Darm-Interaktionen bei IBS impliziert.

IBS und das Mikrobiom

Eine ursächliche Rolle für veränderte Darmmikrobiota bei IBS-Symptomen muss noch bestimmt werden, obwohl zahlreiche Querschnittsstudien Veränderungen in der Zusammensetzung der mikrobischen Gemeinschaft im Stuhl von IBS-Patienten in Abhängigkeit vom Krankheitsuntertyp (IBS-Durchfall, IBS-Verstopfung, IBS-mixed), dem Alter (pädiatrisch vs. erwachsen) und/oder der Kompartimentierung (Mukosa vs. Stuhl) berichtet haben. Neuere Hinweise deuten auf das Vorhandensein von IBS-Untergruppen hin, die auf der Struktur der mikrobiellen Gemeinschaft basieren, wobei diese Gruppen sich trotz gastrointestinaler Symptome nicht von gesunden Kontrollen unterscheiden. In einer Studie unterschied sich eine dysbiotische IBS-Untergruppe in regionalen Gehirnvolumen von einer Gruppe mit normaler Darmmikrobiota, was auf eine Beziehung zwischen der Zusammensetzung der mikrobischen Gemeinschaft und der Gehirnstruktur hindeutet. Allerdings erfüllten beide mikrobiota-definierten Untergruppen die IBS-Diagnosekriterien und unterschieden sich in keinem klinischen Parameter, was die kausale Rolle der Dysbiose bei IBS-Symptomen infrage stellt.

IBS und Serotonin

Serotonin ist einer der am meisten untersuchten Neurotransmitter in der IBS-Physiologie. Als wichtiger Bestimmer der Entwicklung des enterischen Nervensystems (ENS) und des zentralen Nervensystems (ZNS) sowie als Modulator von IBS-bezogenen Symptomen (z.B. Motilität, Sekretion und viszerale Überempfindlichkeit) sowie der Stimmung, könnte Serotonin ein wichtiger entwicklungsbedingter Modulator der komorbiden Diagnosen von Stimmungserkrankungen und IBS bei einigen betroffenen Patienten sein. Veränderungen in der enterischen Mukosa- und Blutserotonin-Signalübertragung wurden ebenfalls bei Erwachsenen und Kindern mit IBS nachgewiesen, was auf eine gastrointestinal initiierte serotonergische Dysregulation hindeuten könnte. Die Mehrheit der IBS-Forschung hat sich auf die 5-HT3- und 5-HT4-Rezeptoren konzentriert, da beide Auswirkungen auf die Stimmung, Motilität und Bauchschmerzen haben.

Diese Daten deuten auf eine mögliche Rolle des Mikrobioms bei den veränderten Gehirn-Darm-Interaktionen bei IBS hin. Sie bieten auch die Grundlage für größere, longitudinale Interventionsstudien, sowohl klinische als auch funktionelle, um die Rollen spezifischer Mikrobiota bei Verhaltens- und Darmfunktionsstörungen bei IBS zu identifizieren und die Nützlichkeit serotoninbasierter Modulatoren als potenzielle therapeutische Ziele zu untersuchen.

Mikrobiom im Zusammenhang mit Depression

In den letzten Jahren wurde zunehmend gezeigt, dass Patienten mit Major Depression eine veränderte Zusammensetzung des Mikrobioms im Vergleich zu gesunden Kontrollen aufweisen, obwohl die Art der Veränderungen in jeder Studie unterschiedlich ist. Diese Variation in den Ergebnissen könnte aus ähnlichen Gründen wie bei IBS resultieren. Es wurde auch gezeigt, dass die Übertragung des Mikrobioms eines depressiven Individuums auf ein gesundes Nagetier depressive Verhaltensweisen im Empfängertier induzieren kann, was auf eine mögliche kausale Rolle des Mikrobioms in der Pathophysiologie der Depression hinweist und das Konzept eröffnet, das Mikrobiom für die psychische Gesundheit zu nutzen.

Stimmung und IBS: Zielgerichtet auf die MGB-Achse

Die Auswirkungen enterischer mikrobieller Manipulationen in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Depression und/oder IBS wurden mit Probiotika, Antibiotika und der Low-FODMAP-Diät untersucht. Mehrere Studien haben die Wirksamkeit einer Low-FODMAP-Diät bei der kurzfristigen Behandlung von IBS-Symptomen gezeigt, und diätinduzierte Veränderungen im Mikrobiom wurden als zugrunde liegendes Mechanismus vermutet. Diese Diät führt zu einer verringerten Produktion von Gasen und osmotisch aktiven Metaboliten aufgrund einer verminderten mikrobiellen Fermentation, was zu einer Verbesserung von Blähungen, Flatulenz und Schmerzen führt.

Die Ergebnisse dieser Studien unterstützen indirekt eine Rolle des Mikrobioms bei einigen IBS-Symptomen und könnten für die kurzfristige Behandlung einiger Symptome von IBS nützlich sein. Allerdings wurde der Wert einer Low-FODMAP-Diät für die Langzeitbehandlung von IBS hinterfragt, was möglicherweise an der Reduktion der Oligosaccharide liegt, die wichtig für die Vielfalt und Häufigkeit der Darmmikrobiota sind.

Ein anderer diätetischer Ansatz wurde bei der Behandlung von Depressionen verfolgt, der unter dem Begriff "Nutritional Psychiatry" zusammengefasst wird. Es gibt klinische Hinweise aus epidemiologischen und interventionalen Studien, dass eine überwiegend pflanzenbasierte Ernährung, wie die traditionelle Mittelmeerkost, bei der adjutiven Behandlung von Depressionen von Nutzen ist.

Mikrobiom im Darm zur Verbesserung der MGB-Achse

Abgesehen von diätetischen Interventionen wurden auch Probiotika als Behandlung zur Zielgerichteten Veränderung des Mikrobioms versucht. Obwohl zahlreiche präklinische und einige klinische Studien vorteilhafte Effekte von spezifischen Probiotika auf Stimmung und emotionales Verhalten berichten, wurden klinisch signifikante Effekte von Probiotika in der Behandlung psychiatrischer Erkrankungen nicht nachgewiesen. Es besteht daher ein Bedarf an hochwertigen randomisierten kontrollierten klinischen Studien an menschlichen Probanden, um zu zeigen, dass die in präklinischen Modellen beobachteten positiven Effekte auf den Menschen übertragbar sind.

Fäkaltransplantation des Mikrobioms als Therapie bei IBS und Stimmungsschwankungen

Klinische Studien zur Fäkaltransplantation (FMT) bleiben begrenzt, und systematische Übersichtsarbeiten zeigen keinen allgemeinen Nutzen. Zwei kürzlich durchgeführte randomisierte kontrollierte Studien zeigten Veränderungen in der Zusammensetzung der Mikrobiota in der Gruppe, die eine FMT erhielt. Jedoch zeigte eine Studie eine signifikante Reduktion der IBS-Symptome drei Monate nach der FMT, während die andere Studie eine größere Symptomverbesserung in der Placebo-Gruppe zeigte. Hochwertige FMT-Studien bei Patienten mit Depressionen sind in Planung.

Schlussfolgerungen und zukünftige Perspektiven

In den letzten Jahren wurden bedeutende Fortschritte im Verständnis der Mikrobiom-Darm-Hirn-Achse (MGB-Achse) durch präklinische Modelle menschlicher Hirnerkrankungen erzielt. Diese Erkenntnisse bieten vielversprechende Ansätze für die Übertragung auf den Menschen. Eine zunehmende Anzahl von Studien hat bestätigt, dass Störungen der Hirn-Darm-Interaktionen, wie das Reizdarmsyndrom (IBS), eine starke neuropsychologische Komponente haben und viele Hirnerkrankungen gastrointestinale Aspekte in ihrer Manifestation oder sogar in ihrem Ursprung aufweisen. Eine kausale Rolle des Darmmikrobioms bei diesen Interaktionen ist jedoch weiterhin unklar. Dieses wertvolle Wissen wird die Entwicklung interdisziplinärer therapeutischer Ansätze auch in Zukunft prägen.

Wichtige offene Forschungsfragen

Zentrale Themen, die bisher nicht umfassend untersucht wurden, sind die Rollen von Geschlecht und ethnischer Herkunft bei der Entwicklung der Mikrobiom-Darm-Hirn-Achse sowie bei assoziierten Erkrankungen. Zunehmende Belege zeigen, dass sowohl Geschlecht als auch ethnische Herkunft wesentliche Einflüsse auf das Darmmikrobiom haben können.

Geschlechtsspezifische Effekte:Das Mikrobiom könnte die Gehirnentwicklung geschlechtsspezifisch beeinflussen. Frauen sind signifikant häufiger von stressbedingten und funktionellen gastrointestinalen Erkrankungen betroffen.Gleichzeitig scheint das männliche Gehirn, zumindest in Tiermodellen, in frühen Lebensphasen anfälliger für mikrobielle Störungen zu sein. Diese geschlechtsspezifischen Unterschiede haben zu berechtigten Forderungen nach intensiverer Forschung in diesem Bereich, dem sogenannten „Mikrogenderom“, geführt.
Ethnische Unterschiede:Während die ethnische Vielfalt des Darmmikrobioms in Bezug auf Krebs und andere medizinische Zustände teilweise untersucht wurde, fehlt es an einer tiefgehenden Analyse, wie ethnische Unterschiede die mikrobielle Diversität und deren Beziehung zu Erkrankungen der Darm-Hirn-Achse beeinflussen. Die aktuelle Datenlage verdeutlicht die Notwendigkeit, die Auswirkungen von geschlechtsspezifischen und ethnischen Unterschieden auf das Mikrobiom und dessen Beitrag zu MGB-Störungen besser zu verstehen.

Herausforderungen und Perspektiven für die Therapie

Es ist wichtig zu betonen, dass die Übertragung präklinischer Erkenntnisse in effektivere Therapien für menschliche Hirnerkrankungen bislang größtenteils erfolglos war.

Neue therapeutische Ansätze:Derzeit wird die Entwicklung von „lebenden Biotherapeutika“ oder Substanzen, deren positive Wirkungen auf das Gehirn durch Bakterien vermittelt werden (z. B. Psychobiotika), als direkte oder unterstützende Therapien für Hirnerkrankungen erforscht. Dieses Forschungsfeld steckt jedoch noch in den Kinderschuhen.
Individuelle Therapieansätze:Bis es möglich wird, patientenspezifische Subtypen in Bezug auf das Darmmikrobiom zu identifizieren und neue pharmakologische sowie spezifische mikrobiomorientierte Ansätze zu entwickeln, bleiben die effektivsten Behandlungen für IBS und andere MGB-Interaktionen eine Kombination aus personalisierten Ernährungsansätzen, Verhaltenstherapien und einer begrenzten Auswahl pharmakologischer Behandlungen, die auf die Verbesserung der Darmfunktion abzielen.