Hepatitis B ist eine durch das Hepatitis B-Virus (HBV) verursachte akute Leberentzündung, die im Vergleich zur Hepatitis A zu einer chronischen Leberentzündung führen kann.
Hepatitis B ist eine Virushepatitis, die durch Infektionen mit Hepatitis-B-Viren ausgelöst wird. Diese Viren gehören zur Familie der Hepadnaviridae und bestehen aus verschiedenen Teilen, darunter einem Nukleosid aus Hepatitis B-Core-Antigen (HbcAg), einer lipidhaltigen Hülle mit dem Oberflächen-Antigen (HbsAg) und dem Envelope-Antigen (HbeAg).
Hepatitis B zählt zu den verbreitetsten Infektionskrankheiten weltweit. Gemäß Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben etwa zwei Milliarden Menschen weltweit eine HBV-Infektion durchlebt. Etwa 3% der Weltbevölkerung, etwa 240 Millionen Menschen, sind von einer chronischen HBV-Infizierung betroffen. Regionen wie Sub-Sahara-Afrika und Ostasien weisen mit 5-10% eine besonders hohe Rate an chronisch Infizierten auf, gefolgt vom Mittleren Osten und dem Indischen Subkontinent mit 2-5%. In Westeuropa und Nord-Amerika liegt die Rate bei weniger als 1%. In Europa wird die Zahl der chronisch mit HBV Infizierten auf etwa 13,3 Millionen Menschen geschätzt, was etwa 1,8% der Bevölkerung Nordeuropas entspricht. Jährlich versterben weltweit etwa 600-900.000 Menschen infolge einer akuten oder chronischen Hepatitis B.
Ausgelöst wird die Hepatitis B durch das Hepatitis B-Virus, ein kleines umhülltes Hepadna-Virus (Fam. Hepadnaviridae). Es besteht aus mehreren Teilen: einem Nukleosid aus Hepatitis B-Core-Antigen (HbcAg) mit der DNA, einer lipidhaltigen Hülle mit dem Oberflächen-Antigen (HbsAg) und dem Envelope-Antigen (HbeAg). Es gibt neun verschiedene Genotypen, A-I, mehrere Subgenotypen und acht HbsAg-Subtypen. In Europa finden sich vor allem die Genotypen A2 und D.
HBV wird durch kontaminiertes Blut, Blutprodukte, sexuell oder perinatal übertragen. Es findet sich in nahezu allen Körperflüssigkeiten. Mit etwa 65% wird der Großteil der Hepatitis B-Neuinfektionen in Deutschland sexuell übertragen, gefolgt von 20% durch Blut, Blutprodukte oder kontaminierte Instrumente wie gemeinsam benutzte Nadeln bei Drogenkonsumenten. Die perinatale Übertragung ist in Deutschland selten, da alle Schwangeren nach der 32. Schwangerschaftswoche auf HbsAg getestet werden und so die Übertragung während der Geburt vermindert werden kann.
Eine Hepatitis B-Infektion verläuft in mehreren Phasen. Die erste Phase ist die hoch-replikative Phase: Nachdem sich ein Mensch infiziert hat, bindet das Virus an einen Rezeptor auf körpereigenen Leberzellen. Durch Endozytose wird es in die Zelle aufgenommen, in den Zellkern transportiert und dort ausgepackt (Uncoating). Der unvollständige DNA-Strang des Virus wird von der Viruspolymerase vervollständigt. Es entstehen viele Vorläuferstufen des Virus, sogenannte Prägenome, die in das Zellplasma freigesetzt werden. Dort wird ihre RNA in DNA umgewandelt, eine Hülle um die Virus-DNA gemacht und die fertigen Viren mittels Exozytose wieder freigesetzt. Zusammen mit den Viren wird das HBeAg freigesetzt, ein lösliches Protein, das als Marker für eine Hepatitis B-Infektion dient. Ist HBeAg erhöht, vermehrt sich das Virus gerade und die Virämie ist hoch. Zu diesem Zeitpunkt ist der Patient stark infektiös. Im Blutbild finden sich zu dieser Zeit erhöhte Transaminasen, HBsAg, HBeAg und HBV-DNA.
In der zweiten Phase, der spät niedrig replikativen Phase, wird nur noch HBsAg produziert. Es kommt zur Serokonversation: Antikörper werden gegen das HBeAg gebildet, der HBeAg-Titer fällt ab und der anti-HBe-Titer steigt an. Die Transaminasen im Blut sinken häufig bereits wieder auf ein normales Niveau ab. HBsAg und anti-HBe sind weiterhin erhöht. Ob HBV-DNA noch nachweisbar ist, ist unterschiedlich.
Die dritte Phase, die Phase der Ausheilung, ist gekennzeichnet dadurch, dass sich im Blut kein HBsAg und keine HBV-DNA mehr nachweisen lassen.
In den meisten Fällen gelingt es dem Körper, die HBV-Infektion frühzeitig immunologisch in den Griff zu bekommen. IFN-γ und TNF-α reduzieren die HBV-DNA-Last im Blut bereits, bevor die Krankheit ausbrechen kann. Dadurch verlaufen viele Infektionen asymptomatisch und von den Betroffenen unbemerkt. Kommt es dennoch zu einem Krankheitsausbruch, greifen polyklonale und multispezifisch aktivierte CD8+-Zellen infizierte Leberzellen an und zerstören sie. Dadurch beginnt einerseits die Heilung. Andererseits kommt es aber auch zum Zelluntergang in der Leber und zu Symptomen einer akuten Hepatitis. Können nicht ausreichend viele zytotoxische T-Lymphozyten und TH1-Helferzellen gebildet und rekrutiert werden, kann sich die HBV-Infektion chronifizieren. Eine chronische Hepatitis ist die Folge.
Etwa sechs Wochen nach der Infizierung ist das Virus erstmals im Blut nachweisbar. Die Inkubationszeit beträgt jedoch zwischen 45 und 180 Tagen, im Schnitt etwa 60 bis 120 Tage.
Das Hepatitis B Virus hat eine lange Inkubationszeit. Nach Infektion dauert es zwischen zwei und sechs Monaten, bis erste Symptome auftreten können. Etwa 65% der Fälle bei Erwachsenen verlaufen komplett asymptomatisch. Ca. ein Drittel der Infizierten entwickelt eine akute Hepatitis, die ausheilt. Symptome hierbei sind wie bei allen Virushepatitiden unspezifisch: grippale Symptomatik wie Fieber, Abgeschlagenheit und Müdigkeit, aber auch Oberbauchschmerzen, Druckgefühl unter dem rechten Rippenbogen, Appetitlosigkeit bis hin zur Abneigung gegen Speisen, Schwindel und Erbrechen. Bei 10-20% der Patienten treten zusätzlich Exantheme, rheumatoide Gelenkbeschwerden, Panzytopenie, Myalgien, Guillain-Barré-Syndrom, Arthralgien, Panarteriitis nodosa, Sicca-Syndrom, membranöse Glomerulonephritis, Neuritis, periphere Polyneuropathien oder neurologische, kardiale oder hämatologische Symptome auf. Nach zwei bis vierzehn Tagen tritt die klassische Gelbsucht, der Ikterus auf. Die Leber ist vergrößert und derb. Die große Mehrheit der Infektionen heilt komplett aus. Etwa 1% der Patienten entwickelt eine fulminante Hepatitis mit akutem Leberversagen. Diese Patienten haben ein hohes Risiko, an der Hepatitis B zu versterben.
Bleibt der HBsAg-Titer im Serum länger als sechs Monate nachweisbar, spricht man von einer chronischen Infektion. Dadurch steigt das Risiko für Leberzirrhosen und Leberzellkarzinome. Die Erkrankung verläuft lange symptomarm und wird erst im Endstadium deutlich symptomatisch.
Aufgrund der langen Inkubationsphase erstreckt sich die Anamnese bei Hepatitisverdacht mindestens über die vergangenen sechs Monate. Anschließend wird eine Labordiagnostik durchgeführt. Klinisch unterscheidet sich die Hepatitis B nicht von anderen viralen Hepatitiden.
Im Labor können HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc-IgM, Anti-HBc-IgG, HBeAg, Anti-Hbe, HBV-DNA und Transaminasen bestimmt werden. Bei einer akuten Hepatitis B-Infektion sind HBsAg, Anti-Hbc-IgM, HbeAg, die Transaminasen und eventuell auch HBV-DNA erhöht. Von der ausgeheilten Hepatitis B lässt sie sich dadurch gut unterscheiden, denn dort sind nur Anti-Hbs, Anti-Hbc-IgG und Anti-Hbe erhöht. Anti-Hbs lässt sich erst nachweisen, wenn HBsAg im Blut eliminiert worden ist und die Ausheilung bereits eingesetzt hat. Als frühester Marker lässt sich HBV-DNA nachweisen. Sie ist bereits zwei bis vier Wochen vor dem HBsAg nachweisbar. Besonders HbeAg und Anti-Hbe haben eine prognostische Relevanz. Sind sie erhöht, vermehrt sich das Virus stark. Der Patient ist hoch infektiös.
Bei Hepatitis B-Verdacht wird zunächst auf HBsAg und Anti-HBc-Gesamt (IgM und IgG) gescreent. Ist der HBsAg-Wert positiv, werden die anderen Marker bestimmt. Ist Anti-HBc-IgM erhöht, liegt eine akute Virushepatitis vor. Anti-HBs spricht für eine ausgeheilte oder gerade ausheilende Infektion. HBeAg dient als prognostischer Marker und als Surrogatparameter dafür, in welcher Phase – hoch-replikativ oder spät niedrig replikativ – sich die Infektion gerade befindet.
Hat sich die Hepatitis B bereits chronifiziert, sind das HBsAg, Anti-Hbc-IgG, HbeAg, HBV-DNA und die Transaminasen erhöht. Bei einer durchgemachten Infektion hingegen ist nur noch der Anti-Hbc-IgG erhöht.
Die akute Hepatitis B-Infektion heilt meist spontan aus. Deshalb wird symptomatisch behandelt. In der akuten Phase können Bettruhe und eine kohlenhydratreiche und fettarme Kost hilfreich sein. Eine antivirale Therapie wird nur bei eingeschränkter Leberfunktion oder fulminantem Verlauf eingesetzt. Als Indikatoren können der Abfall des Quick-Wertes unter 50% oder eine eingeschränkte Lebersynthese dienen. Bei fulminantem Verlauf sollten die Patienten frühzeitig an ein Transplantationszentrum angeschlossen werden, um sie bestmöglich zu betreuen.
Um eine Chronifizierung frühzeitig zu erkennen, sollte alle drei Monate eine Laborkontrolle erfolgen, bis der HBsAg-Titer negativ ist und Anti-HBs unter 10 IU/l fällt.
Anders verhält es sich bei der chronischen Hepatitis B-Infektion. Da sie das Risiko für das hepatozelluläre Karzinom (HCC) und Leberzirrhose erhöht, sollten grundsätzlich alle Patienten mit chronischer HBV-Infektion therapiert werden. Eine chronische HBV-Infektion liegt erst vor, wenn der HBsAg-Titer länger als sechs Monate positiv ist.
Behandelt wird mit einer antiviralen Therapie nach Leitlinie, entweder mit PEG-Interferon α oder mit antiviralen Substanzen. Ziel der Therapie ist eine partielle oder vollständige Serokonversation oder mindestens eine HBV-DNA unterhalb der Nachweisgrenze:
Die Interferon-alpha Therapie dauert 24 bis 48 Wochen. Einmal wöchentlich wird den Patienten das Peginterferon gespritzt. Bei ca. 40% der Patienten kann durch diese Therapie die Virusvermehrung gänzlich gestoppt werden. Die Transaminasen normalisieren wieder. Zeigt die Therapie bei Patienten mit HBeAg innerhalb von zwölf Wochen nicht mindestens einen Teilerfolg (HBsAg > 20.000 IU/ml bzw. genereller Abfall des HBsAg-Titers), sollte die Therapie abgebrochen werden. Die Interferon- α-Therapie ist mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Bei fortgeschrittener oder dekompensierter Leberzirrhose nach Child B/C oder in der Schwangerschaft darf sie deshalb nicht eingesetzt werden. Alternativ kann hier eine antivirale Therapie mit Nukleosid- und Nukleotidanaloga (Virostatika) durchgeführt werden.
Die Virostatikatherapie reduziert die Viruslast. Sie wird eingesetzt, wenn aufgrund von Nebenwirkungen, Kontraindikationen oder fehlender Wirkung eine Interferon- α-Therapie nicht angewendet werden kann. Auch Patienten mit einer niedrigen Entzündungsaktivität werden antiviral behandelt. Eingesetzt werden Entecavir, Tenofovir, Telbivudin oder Lamivudin. Tenofovir wird bei Schwangeren, bei denen die Therapie nicht bis zur Geburt des Kindes aufgeschoben werden kann, das eingesetzte Virostatikum. Bei HIV-positiven Patienten ohne HIV-Therapie sollte jedoch eines der anderen vier Virostatika gewählt werden, da sonst HIV-Resistenzen entstehen können. Auch Lamivudin und Telbivudin werden nur noch selten eingesetzt, da sie bekannt dafür sind, Resistenzen zu fördern.
Die Therapie dauert mindestens zwölf Monate, bis mindestens eine partielle Serokonversation von HBeAg zu anti-HBe auftritt. In ca. 50% der Fälle kommt es innerhalb von zwölf Monaten zu einem Rückfall und die Viren vermehren sich erneut. Die Therapie gilt erst als beendet, wenn eine vollständige Serokonversation eingetreten ist. Das heißt, HBsAg ist negativ und anti-HBs positiv. Da dies häufig nicht erreicht werden kann, führt die chronische HBV-Infektion meist zu einer dauerhaften antiviralen Therapie.
In mehr als 90% heilen HBV-Infektionen bei sonst gesunden erwachsenen Patienten komplett aus. 65% der Infektionen verlaufen asymptomatisch, ohne dass die Betroffenen etwas von der Infektion bemerken. Um eine Chronifizierung frühzeitig zu bemerken, sollten jedoch alle Patienten mit HBV-Infektion überprüft werden, ob Therapieindikation besteht.
Etwa 5% der Erwachsenen, sonst gesunden Patienten werden zu HBsAg-Trägern. Das heißt, sie sind weiterhin infiziert und entwickeln entweder eine chronische Hepatitis oder sind symptomlose Träger. Bei Hämodialysepatienten liegt der Anteil bei bis zu 30%, bei immunsupprimierten Nierentransplantierten bis zu 50%, bei Neugeborenen von HBV-infizierten Müttern mehr als 90%, bei Drogenkonsumenten bis zu 20%, bei Säuglingen um die 70% und bei Kleinkindern bei ca. 35%.
Chronische Hepatitis: Von den Patienten mit chronisch-replikativer HBV-Infektion mit Hepatitis entwickeln 20% innerhalb von zehn Jahren eine Leberzirrhose und 3% ein HCC. Je höher die Viruslast ist, um so höher ist das Risiko, ein HCC zu entwickeln. Deshalb sollten diese Patienten alle sechs Monate mittels Ultraschall und AFP-Bestimmung gescreent werden. 40% der Patienten, die mit Peginterferon behandelt werden, erreichen nach Therapieende eine partielle Serokonversion, was damit einher geht, dass die Viren sich nicht mehr weiter vermehren. Unter einer antiviralen Therapie mit Virostatika kann die HBV-DNA in den meisten Fällen unter die Nachweisgrenze gedrückt werden. Häufig ist dafür jedoch eine Dauertherapie mit Virostatika nötig. Eine partielle Serokonversation gelingt nur bei ca. 20% der Patienten mit antiviraler Therapie, eine vollständige Serokonversion nur bei 8%.
Impfung: Ähnlich wie gegen Hepatitis A kann gegen Hepatitis B geimpft werden. Der Impfstoff kann monovalent, also alleine, gegeben werden, in Kombination als Sechsfachimpfstoff mit Tetanus, Diphtherie, Poliomyelitis, Pertussis und Hib oder in Kombination mit Hepatitis A. Kinder werden heute nach STIKO-Schema bereits innerhalb des ersten Lebensjahres grundimmunisiert. Dazu sind vier Impfdosen im Alter von zwei, drei, vier und elf bis vierzehn Monaten notwendig. Jugendliche, die bisher nicht geimpft sind, können sich bis zum 18. Lebensjahr impfen lassen. Dafür sind drei Impfdosen notwendig. Das Impfschema hängt vom Hersteller ab. Personen über 18 Jahre werden nur bei gesundheitlichem oder berufsbedingtem Risiko geimpft. Dazu zählen Immunsupprimierte, oder Menschen mit einer Grunderkrankung, die vermutlich einen schweren HBV-Verlauf befördern könnte, Polizisten, Personal im Gesundheitswesen und in Einrichtungen mit hohem Expositionsrisiko sowie bei bestimmten Reisen. Aktuell wird nach der Grundimmunisierung oder der Indikationsimpfung keine Auffrischung von der STIKO empfohlen.
Gefährdete Personen sollten ihren Anti-Hbs-Titer alle zehn Jahre kontrollieren lassen und sich nachimpfen lassen, wenn der Wert unter 100 IE/L fällt. Das Gleiche gilt für Personen, die sich erst als Jugendliche oder Erwachsene haben impfen lassen, da hier die Rate der Low- und Non-Responder höher ist. Kann der Zielwert von mindestens 100 IE/L Anti-Hbs-Titer nicht erreicht werden, wird so lange nachgeimpft, bis ein ausreichender Titer gemessen wird.
Postexpositionsprophylaxe: Eine Postexpositionsprophylaxe (PEP) kann nach Nadelstichverletzungen, Kontakt mit Schleimhaut oder geschädigter Haut und HBsAg-positivem Blut notwendig werden. Neugeborene, deren Mütter HBsAg-positiv sind oder einen unbekannten HBsAg-Status haben, benötigen ebenfalls eine PEP mit HB-Impfstoff und HB-Immunglobulin innerhalb von zwölf Stunden nach der Geburt. Ausgenommen von der PEP sind vollständig Geimpfte, deren Titer innerhalb der letzten zehn Jahre mindestens 100 IE/L betrug.
Hygienemaßnahmen: Um zu verhindern, dass sich HBV unkontrolliert ausbreitet, gibt es Hygieneprotokolle für den Umgang mit potentiell infektiösem Material wie beispielsweise Blut oder Sperma. Bei jedem Kontakt müssen Schutzhandschuhe getragen werden. Können kontaminierte Tröpfchen entstehen, sollte zusätzlich ein Schutzkittel oder eine Schürze, ein Mund-und-Nasen-Schutz sowie eine Schutzbrille oder ein Gesichtsschutz getragen werden. Patienten mit aktiver HBV-Infektion sollten im häuslichen Umfeld darauf achten, Nagelscheren, Zahnbürsten, Rasierapparate und ähnliches nicht gemeinsam zu benutzen. Während des Geschlechtsverkehrs sollten konsequent Kondome verwendet werden, um Sexualpartner zu schützen. Auch Zahnärzte und anderes behandelndes medizinisches Personal sollte über eine HBV-Infektion aufgeklärt werden.